O indole, uma molécula composta por um anel benzênico de seis membros fundido a um anel de cinco membros que contém nitrogênio, forma a estrutura central de muitos compostos biologicamente ativos. Derivados do indole, onde os átomos de hidrogênio são substituídos por vários grupos químicos, são produzidos naturalmente por plantas, fungos e até mesmo pelo corpo humano.
Devido às suas propriedades, os indóis atraíram atenção como uma espinha dorsal para a síntese de uma ampla variedade de medicamentos. Desde 2015, a Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) aprovou 14 medicamentos à base de indole para tratar condições como enxaquecas, infecções e hipertensão. Os químicos desenvolveram diversas estratégias para fixar diferentes grupos químicos nos indóis. Algumas abordagens introduzem novos grupos diretamente no anel, enquanto outras envolvem mudanças estruturais temporárias por meio de intermediários. No entanto, modificar posições específicas no anel do indole, como o carbono C5, continua sendo um desafio devido à sua baixa reatividade.
Em um estudo recente, pesquisadores da Universidade de Chiba, no Japão, relataram um método para anexar seletivamente um grupo alquila na posição C5 do indole usando um catalisador à base de cobre relativamente barato, que produziu o produto desejado com rendimentos de até 91%. Este método oferece uma abordagem mais acessível e escalável para a modificação de indóis, o que pode ser especialmente valioso no desenvolvimento de medicamentos.
O estudo, liderado pelo Professor Associado Shingo Harada, incluiu o Sr. Tomohiro Isono, B.Pharm., a Sra. Mai Yanagawa, M.Pharm., e o Professor Tetsuhiro Nemoto, da Escola de Ciências Farmacêuticas da Universidade de Chiba, e foi publicado online na revista Chemical Science.
“Desenvolvemos uma reação de funcionalização C5-H regioseletiva direta de indóis sob catálise de cobre. Os compostos resultantes contêm características estruturais comumente encontradas em alcaloides naturais do indole e moléculas de medicamentos, destacando a utilidade dessa abordagem para a produção de compostos biologicamente importantes,” diz o Dr. Harada.
A reação utiliza carbenos, espécies de carbono altamente reativas que podem formar novas ligações carbono-carbono. Em um estudo anterior, a equipe usou carbenos de ródio para fixar grupos na posição C4 do indole, guiados por grupos enona insaturados posicionados na posição 3. Neste estudo, eles utilizaram uma estratégia semelhante, mas alteraram as condições da reação para direcionar-se à posição C5.
Testaram a reação usando um composto modelo, indole de N-benzila com um grupo enona, juntamente com dimetil α-diazomalonatos como fonte de carbene e diferentes combinações de sais de ródio, cobre e prata como catalisadores. Inicialmente, o produto desejado funcionalizado na C5 formou-se apenas em pequenas quantidades, com rendimentos de até 18%. No entanto, ao utilizarem uma combinação de sais de cobre e prata (Cu(OAc)2·H2O e AgSbF6), o rendimento subiu para 62%. Após otimizações adicionais, como ajustar o volume do solvente e aumentar a concentração, melhoraram o rendimento para 77%.
A reação provou ser altamente versátil, funcionando com uma ampla gama de indóis. Quando o grupo enona foi substituído na posição 3 por um grupo benzoílo, o rendimento aumentou para 91%. Reações bem-sucedidas também foram observadas com indóis portadores de outros substituintes, como grupos metoxibenzila, alila e fenila, abrindo portas para a síntese de moléculas estruturalmente diversas.
Para desvendar o mecanismo da reação, a equipe realizou cálculos químicos quânticos, que sugeriram que o carbene não reage diretamente na C5. Em vez disso, primeiro forma uma ligação na posição C4, criando um anel triangular tensionado. Esse intermediário, então, reorganiza-se, deslocando a nova ligação para a posição C5. O catalisador de cobre desempenha um papel crítico em tornar esse caminho possível, estabilizando o intermediário e diminuindo a barreira de energia para a reorganização.
Essa estratégia catalisada por cobre oferece uma abordagem confiável e econômica para a modificação de indóis na posição C5, produzindo compostos que se assemelham de perto a agentes indole-baseados biologicamente ativos. O Dr. Harada destaca o potencial do método para a descoberta de medicamentos, afirmando: “Embora não possa causar uma mudança significativa imediatamente, pode promover um progresso contínuo na descoberta de medicamentos, levando a um pequeno, mas benéfico impacto a longo prazo.”
A equipe continua sua pesquisa, explorando outras reações metal-carbeno para desenvolver estratégias mais seletivas e eficientes para a construção de moléculas baseadas em indole que possam um dia contribuir para o tratamento de doenças específicas.