A química orgânica baseia-se em regras há muito estabelecidas que descrevem como os átomos se conectam, como as ligações químicas se formam e como as moléculas adotam formas. Esses princípios guiam a compreensão das reações e a previsão do comportamento molecular pelos cientistas. Embora muitas dessas regras sejam tratadas como verdades fixas, pesquisadores da UCLA estão demonstrando que a química possui mais flexibilidade do que se acreditava anteriormente.
Em 2024, um grupo de pesquisa liderado pelo químico Neil Garg da UCLA derrubou a regra de Bredt, um princípio que havia perdurado por mais de um século. Essa regra afirma que as moléculas não podem formar uma ligação dupla carbono-carbono na posição de “cabeça de ponte” (o ponto de junção da molécula bicíclia). Construindo sobre essa descoberta, a equipe de Garg desenvolveu agora métodos para criar estruturas ainda mais estranhas: moléculas em forma de cátedra conhecidas como cubeno e quadriciclano, que contêm ligações duplas altamente incomuns.
Quando As Ligações Duplas Se Recusam a Permanecer Planas
Na maioria das moléculas, os átomos conectados por uma ligação dupla estão em uma disposição plana. A equipe de Garg descobriu que essa geometria familiar não se aplica a cubeno e quadriciclano. Seus achados, publicados na Nature Chemistry, mostram que essas moléculas forçam as ligações duplas a assumir formas tridimensionais distorcidas. Isso amplia o espectro de estruturas moleculares que os químicos podem imaginar e pode desempenhar um papel importante no desenvolvimento futuro de medicamentos.
“Décadas atrás, os químicos descobriram um forte apoio que nos permitiria criar moléculas alquênicas como essas, mas porque ainda estamos muito habituados a pensar nas regras textuais de estrutura, ligação e reatividade na química orgânica, moléculas como cubeno e quadriciclano foram evitadas,” disse Garg, autor correspondente e professor distinguido de Química e Bioquímica na UCLA. “Mas acontece que quase todas essas regras devem ser tratadas mais como diretrizes.”
Repensando as Ligações Químicas
Moléculas orgânicas contêm comumente três tipos de ligações: simples, duplas e triplas. As ligações duplas carbono-carbono são chamadas de alquenos e têm uma ordem de ligação de 2, que reflete quantos pares de elétrons são compartilhados entre os átomos unidos. Em alquenos típicos, os carbonos adotam uma geometria trigonal planar, criando uma estrutura plana ao redor da ligação dupla.
As moléculas estudadas pela equipe de Garg, em estreita colaboração com o químico computacional Ken Houk da UCLA, se comportam de maneira diferente. Devido às suas formas compactas e tensas, as ligações duplas em cubeno e quadriciclano têm uma ordem de ligação mais próxima de 1.5 do que de 2. Essa ligação incomum surge diretamente de sua geometria tridimensional.
“O laboratório do Neil descobriu como criar essas moléculas incrivelmente distorcidas, e os químicos orgânicos estão empolgados com o que pode ser feito com essas estruturas únicas,” diz Houk.
Por Que Moléculas 3D Importam para a Medicina
A descoberta ocorre em um momento em que os cientistas buscam ativamente novos tipos de moléculas tridimensionais para melhorar o design de medicamentos. Muitos medicamentos modernos dependem de formas complexas que interagem de forma mais precisa com alvos biológicos.
“A criação de cubeno e quadriciclano provavelmente foi considerada bastante nichada no século XX,” disse Garg. “Mas hoje estamos começando a esgotar as possibilidades das estruturas planas mais regulares, e há uma maior necessidade de criar moléculas rígidas e incomuns em 3D.”
Como as Moléculas São Feitas
Para gerar cubeno e quadriciclano, os pesquisadores primeiro sintetizaram compostos precursoras estáveis. Esses precursores continham grupos de sililo, que são grupos de átomos com um átomo de silício no centro, juntamente com grupos de saída próximos. Quando os precursores foram tratados com sais de flúor, cubeno ou quadriciclano se formaram dentro do vaso de reação.
Como essas moléculas são extremamente reativas, foram imediatamente capturadas por outros reagentes. Esse processo produziu produtos químicos complexos e incomuns que são, de outra forma, muito difíceis de criar usando métodos tradicionais.
Hiperpiramidalizados e Altamente Instáveis
De acordo com os pesquisadores, as reações ocorrem rapidamente porque os carbonos alquênicos em cubeno e quadriciclano estão severamente piramidalizados em vez de planos. Para descrever essa distorção extrema, a equipe introduziu o termo “hiperpiramidalizado”. Estudos computacionais revelaram que as ligações nessas moléculas são incomumente fracas.
Cubeno e quadriciclano são altamente tensos e instáveis, o que significa que ainda não podem ser isolados ou observados diretamente. No entanto, uma combinação de evidências experimentais e modelagem computacional apoia sua breve existência durante as reações.
“Ter ordens de ligação que não são um, dois ou três é bastante diferente de como pensamos e ensinamos atualmente,” disse Garg. “O tempo dirá quão importante isso é, mas é essencial que os cientistas questionem as regras. Se não desafiarmos os limites do nosso conhecimento ou imaginação, não conseguiremos desenvolver coisas novas.”
Implicações para a Descoberta de Novos Medicamentos
A equipe de Garg acredita que essas descobertas podem ajudar os pesquisadores farmacêuticos a projetar a próxima geração de medicamentos. Em comparação com os medicamentos desenvolvidos décadas atrás, muitos novos candidatos apresentam formas tridimensionais mais complexas. Essa mudança reflete uma transformação mais ampla na maneira como os cientistas pensam sobre como os medicamentos eficazes podem parecer.
Os pesquisadores veem uma necessidade prática crescente de desenvolver novos blocos de construção moleculares que possam apoiar esforços de descoberta de medicamentos cada vez mais sofisticados.
Formando a Próxima Geração de Químicos
O estudo também destaca a abordagem criativa que tornou os cursos de química orgânica de Garg alguns dos mais populares na UCLA. Muitos dos alunos treinados em seu laboratório seguiram carreiras de sucesso tanto na academia quanto na indústria.
“No meu laboratório, três coisas são muito importantes. Uma é pressionar os fundamentos do que sabemos. A segunda é fazer química que pode ser útil para outros e ter valor prático para a sociedade,” disse ele. “E a terceira é treinar todas as pessoas brilhantes que vêm para a UCLA em busca de uma educação de classe mundial e que depois vão para a academia, onde continuam a descobrir novas coisas e ensinar outros, ou para a indústria, onde estão criando medicamentos ou fazendo outras coisas legais para beneficiar nosso mundo.”
Autores e Financiamento do Estudo
Os autores do estudo incluem pós-doutorandos e alunos de graduação da lab de Garg: Jiaming Ding, Sarah French, Christina Rivera, Arismel Tena Meza e Dominick Witkowski, junto com o colaborador de longa data de Garg e especialista em química computacional, Ken Houk, um professor de pesquisa distinto na UCLA.
A pesquisa foi financiada pelos Institutos Nacionais da Saúde.